Phil Lesh zählte zu den prägenden Persönlichkeiten der Band, die 1965 in Palo Alto von ihm gemeinsam mit Jerry Garcia, Bob Weir, Ron „Pigpen“ McKernan und Bill Kreutzmann gegründet wurde. Seine innovativen Basslinien und experimentellen Riffs trugen wesentlich zur musikalischen Entwicklung der Grateful Dead bei, die in den 1960er-Jahren aus der Musikszene San Franciscos hervorgingen. Er beeinflusste nicht nur Hits wie „Box of Rain“, sondern auch die berühmten „Space“-Interludes der Band, die zu den Markenzeichen ihrer Live-Konzerte gehörten.
Nach dem Tod von Frontmann Jerry Garcia im Jahr 1995 führte Lesh die musikalische Tradition weiter und gründete die Gruppe „Phil Lesh and Friends“, die das musikalische Erbe der Grateful Dead fortsetzte. Lesh hatte in der Vergangenheit Berichten zufolge gesundheitliche Probleme, darunter Prostatakrebs, Blasenkrebs und eine Lebertransplantation im Jahr 1998 aufgrund einer Hepatitis-C-Infektion.