Cudowne odkrycie z Rapa Nui i tajemnica długowieczności. “Jedz mniej, żyj dłużej”

Tam jest źródło długowieczności

Nie przybyliśmy tam jako turyści, lecz jako pielgrzymi do źródła jednej z najbardziej intrygujących cząsteczek w dziejach medycyny – tej, o której większość ludzi zapewne nigdy nie słyszała. Historia odkrycia owego związku i tego, jak zrewolucjonizował on badania nad długowiecznością, należy do najbardziej niezwykłych w biologii. Cząsteczka, którą znamy obecnie jako rapamycynę, zmieniła dziedzinę transplantologii i dała milionom pacjentów szansę na nowe życie. My jednak nie ze względu na to jej zastosowanie pokonaliśmy ponad szesnaście tysięcy kilometrów. Przyjechaliśmy, ponieważ ustalono, że rapamycyna robi coś, czego żaden inny lek nie zdziałał przedtem: wydłuża życie ssaków.

Jednym z członków naszej grupy był David Sabatini, który przyczynił się do tego odkrycia. Pracował on wówczas jako profesor biologii w Instytucie Whiteheada na MIT (Massachusetts Institute of Technology), gdzie pomógł odkryć kluczowy komórkowy szlak biochemiczny, na który wpływa rapamycyna. W naszej wycieczce uczestniczył również inny biolog – Navdeep Chandel (dla przyjaciół Nav) – kolega Davida, prowadzący na Uniwersytecie Northwestern badania nad metabolizmem i mitochondriami, mikroskopijnymi organellami produkującymi energię (i pełniącymi wiele innych funkcji w naszych komórkach). Do ekspedycji dołączył także mój bliski przyjaciel Tim Ferriss, który nie jest naukowcem, lecz przedsiębiorcą i pisarzem, ale ma talent do zadawania właściwych pytań oraz wnoszenia nowego, świeżego spojrzenia na różne sprawy. Poza tym wiedziałem, że będzie chętnie pływał ze mną w oceanie każdego dnia, dzięki czemu szanse pożarcia mnie przez rekina zmniejszą się o połowę.

Jednym z celów naszej wycieczki było znalezienie miejsca na konferencję naukową poświęconą badaniom nad rapamycyną. Przede wszystkim jednak chcieliśmy odbyć pielgrzymkę do miejsca jej pochodzenia i oddać hołd niemal przypadkowemu odkryciu tej niezwykłej substancji.

Po podrzuceniu naszych bagaży do liczącego sobie trzydzieści pokojów hotelu wyruszyliśmy na objazd. Na pierwszy przystanek wybraliśmy Rano Kau – wysoki na tysiąc stóp wygasły wulkan, który dominuje nad południowo-zachodnią częścią wyspy. Naszym punktem docelowym był środek krateru. Obecnie mieści się tam duże bagniste jezioro o długości niemal półtora kilometra, według tubylców otoczone aurą tajemniczości. Miejscowa legenda głosi, że kiedy ktoś chorował lub czuł się gorzej, schodził w dół do krateru i może nawet spędzał noc w trzewiach wulkanu, które wykazywały szczególne właściwości uzdrawiające.

Tak zaczęła się historia cudownego leku

I tutaj właśnie zaczyna się historia rapamycyny. Pod koniec 1964 roku kanadyjska ekspedycja naukowo-medyczna przybyła z Halifaxu na Wyspę Wielkanocną po przepłynięciu oceanu na pokładzie okrętu marynarki wojennej. Jej uczestnicy spędzili tu kilka tygodni, prowadząc badania i zapewniając tak bardzo potrzebną opiekę lekarską miejscowej ludności. Wrócili do domu z licznymi okazami niezwykłej flory i fauny pochodzącymi z wyspy, a także z próbkami ziemi z okolicy krateru. Naukowcy usłyszeli prawdopodobnie tę samą opowieść o leczniczych właściwościach tego miejsca co my.

Kilka lat później słoiczek z ziemią z Wyspy Wielkanocnej wylądował na stole laboratoryjnym Surena Sehgala, biochemika z Montrealu, który pracował dla kanadyjskiej firmy farmaceutycznej Ayerst. Sehgal odkrył, że owa próbka ziemi jest przesycona silnym środkiem przeciwgrzybiczym, który jak się okazało, wydzielany był przez bakterię ziemną Streptomyces hygroscopicus. Zaciekawiony Sehgal wyizolował ów organizm i założył jego hodowlę, a potem zaczął testować tajemniczy związek. Nazwał go rapamycyną od Rapa Nui, miejscowej nazwy Wyspy Wielkanocnej (“mycyna” to przyrostek dodawany do nazw środków przeciwdrobnoustrojowych, czyli antybiotyków). Po jakimś czasie jednak firma Ayerst nagle zamknęła swoje laboratorium w Montrealu i szefowie Sehgala polecili mu zniszczyć wszystkie związki, które badał.

Sehgal sprzeciwił się temu zarządzeniu. Przemycił słoik rapamycyny z laboratorium i ukrył go w domu. Jego syn, Ajai, który miał być piątym uczestnikiem naszej pielgrzymki, pamięta, jak w dzieciństwie otworzył domowy zamrażalnik, żeby wyjąć z niego lody, i zobaczył pieczołowicie opakowany pojemnik, na którym widniał napis “NIE ZJADAĆ”. Słoik rapamycyny przetrwał przeprowadzkę rodziny do Princeton w New Jersey, gdzie przeniesiono Sehgala w 1987 roku po wykupieniu Ayersta przez giganta farmaceutycznego Wyeth. Nowi szefowie spytali naukowca, czy ma jakieś interesujące projekty, które chciałby realizować. Sehgal wyciągnął z zamrażarki słoik rapamycyny i zabrał się do pracy.

Coś więcej niż lek na grzybicę stóp

Sehgal wierzył, że znalazł lek na grzybicę stóp, co oczywiście byłoby już i tak dużym odkryciem. Ajai przypomina sobie, jak pewnego razu jego ojciec przy gotował domową maść z rapamycyną dla sąsiadki, u której nagle pojawiła się dziwaczna wysypka na ciele. Po zastosowaniu tego specyfiku znikła jak zły sen. Rapamycyna okazała się jednak czymś więcej niż kolejnym sprayem do stóp Scholla. Naukowcy udowodnili, że wywiera bardzo silny wpływ na układ immunologiczny, dlatego w 1999 roku została zaaprobowana przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) jako lek wspomagający przyjęcie narządów po przeszczepie. Gdy byłem rezydentem chirurgii, rozdawałem go niczym miętówki naszym pacjentom po przeszczepie nerek i wątroby. Rapamycyna nazywana jest również sirolimusem. Obecnie używa się jej także do powlekania stentów naczyniowych, ponieważ zapobiega restenozie (zarastaniu) naczyń, występującej często po angioplastyce przy użyciu zwykłych stentów. Kolejne odkrycia dotyczące tej substancji przynosiły wielkie sukcesy, nawet po śmierci Sehgala w 2003 roku. Na przykład w 2007 roku jej analog, ewerolimus, został zatwierdzony do użycia w leczeniu pewnej odmiany nowotworu nerek.

Rapamycyna odegrała tak ważną rolę w medycynie, że na początku XXI wieku firma Wyeth–Ayerst umieściła w pobliżu krateru wulkanu na Wyspie Wielka nocnej specjalną tablicę upamiętniającą miejsce, w którym odkryto ten związek. Kiedy jednak wybraliśmy się tam, aby ją odszukać, ku naszemu zdziwieniu okazało się, że została skradziona.

Powodem tak wielu różnorakich zastosowań rapamycyny jest jej właściwość – zaobserwowana, lecz nigdy niezgłębiona przez Sehgala – która prowadzi do spowolnienia procesu wzrostu i podziałów komórkowych. David Sabatini był jednym z niewielu naukowców, którzy postanowili kontynuować badania zapoczątkowane przez Sehgala, aby znaleźć wyjaśnienie tego fenomenu. Zrozumienie działania rapamycyny stało się jego życiowym celem. Zaczynał jeszcze jako student. W swoich badaniach wykorzystywał wówczas artykuły, które Seghal osobiście skopiował. Jego dociekania pomogły ustalić, w jaki sposób ten unikatowy związek chemiczny działa na komórki. Ostatecznie wraz z innymi badaczami odkrył, że rapamycyna oddziałuje bezpośrednio na bardzo ważny wewnątrzkomórkowy kompleks białkowy – mTOR (mechanistic target of rapamycin).

Dlaczego mTOR jest dla nas taki ważny? Ponieważ mechanizm, którym zawiaduje, okazuje się jednym z najważniejszych mediatorów długowieczności na poziomie komórkowym. Co więcej, jest wysoce konserwatywny, czyli można go znaleźć prawie u wszystkich form życia, od drożdży przez muszki owocowe i robaki aż po człowieka. W biologii termin “konserwatywny” oznacza, że coś zostało zachowane w puli genowej w procesie doboru naturalnego u wielu gatunków i klas organizmów – to znak, że dla ewolucji jest bardzo cennym elementem.

Rapamycyna działa jak wyłącznik

To było niesamowite odkrycie: egzotyczna cząsteczka istniejąca wyłącznie na odizolowanym skrawku lądu na środku oceanu działa niczym wyłącznik, który blokuje bardzo specyficzny mechanizm komórkowy funkcjonujący niemal u wszystkich żywych organizmów. Rapamycyna okazała się idealnym trafem i do dziś mnie to szokuje za każdym razem, kiedy o tym pomyślę.

Podstawowym zadaniem mTOR-u jest równoważenie potrzeb danego organizmu w zakresie wzrostu i reprodukcji w zależności od dostępu substancji odżywczych. Kiedy pożywienia jest w bród, mTOR zostaje aktywowany i komórka (lub organizm) przełącza się na tryb wzrostu, czyli produkuje nowe białka, przechodzi podziały komórkowe. Podobnie procesy zachodzą podczas dążenia do ostatecznego celu – reprodukcji. Kiedy pożywienia brakuje, mTOR jest wyciszany i komórki wchodzą w tryb “recyklingu”: rozkładają związki zgromadzone w komórkach i “sprzątają w domu”. Podziały komórkowe wówczas zwalniają lub całkowicie ustają, a reprodukcja zostaje odstawiona na boczny tor, aby pomóc organizmowi oszczędzać energię.

“Do pewnego stopnia mTOR jest niczym główny menedżer komórki”, wyjaśnia Sabatini. Stanowi ważne ogniwo długiego i skomplikowanego łańcucha nadrzędnych i podrzędnych szlaków biologicznych, które współdziałają, regulując metabolizm. Jak to określa naukowiec, “mTOR trzyma pieczę nad każdym istotnym procesem komórkowym”.

9 lipca 2009 roku w “New York Timesie” pojawił się krótki, lecz ważny artykuł naukowy pod tytułem “Antybiotyk opóźnia starzenie w eksperymentach na myszach”. Brzmi nieciekawie. “Antybiotykiem” okazała się rapamycyna (która tak naprawdę nie jest antybiotykiem), a wedle opisanych badań myszy po zaaplikowaniu tego związku średnio żyły dłużej niż zwierzęta kontrolne: samice o trzynaście procent, a samce o dziewięć procent.

Historię opisano na stronie A20, tymczasem zawierała ona zdumiewające wyniki. Dowiedziono, że nawet jeżeli lek został podany w późniejszym okresie życia myszy (czyli gdy miały około sześciuset dni, co jest z grubsza odpowiednikiem sześćdziesięciu lat u ludzi), zwiększał on spodziewaną długość życia tych zwierząt o dwadzieścia osiem procent u samców i o trzydzieści osiem procent u samic. Gdybyśmy podali taką pigułkę sześćdziesięcioletniej kobiecie, mogłaby dożyć dziewięćdziesięciu pięciu lat. Autorzy badań opublikowali swoje odkrycie w czasopiśmie naukowym “Nature”, na którego łamach przekonywali, że rapamycyna może wydłużać życie “poprzez opóźnianie śmierci z powodu raka, spowalnianie mechanizmów starzenia się lub jednego i drugiego. Najważniejszą informacją w artykule było jednak to, że żaden inny związek nie przedłużył życia ssaka. Nigdy.

Kolejne eksperymenty dają potwierdzenie

Rezultaty tego eksperymentu były przekonujące ze względu na to, że to samo badanie zostało przeprowadzone przez trzy niezależne grupy naukowe w trzech oddzielnych laboratoriach, wykorzystano do nich w sumie 1901 genetycznie zróżnicowanych zwierząt, a wszystkie uzyskane wyniki okazały się spójne. Co więcej, kolejne grupy badawcze szybko i bez trudu powtórzyły eksperyment i doszły do takich samych wniosków, co jest rzadkością, nawet w przypadku najgłośniejszych odkryć.

Być może zaskoczy was informacja, że wielu badań, wokół których robi się wielki szum – tych, o których dowiadujemy się z gazet albo reportaży w wiadomościach telewizyjnych – nigdy się nie powtarza. Przykładem pokazującym, że takie postępowanie może być błędne, jest szeroko opisywane studium z 2006 roku. Wykazano w nim, że resweratrol – substancja zawarta w skórkach winogron (i w czerwonym winie) – przedłuża życie otyłym myszom. Odkrycie wywołało nieskończony ciąg artykułów w gazetach, a nawet poświęcono mu długi segment w programie 60 Minut, w którym przedstawiono korzyści wynikające ze spożywania tej niezwykłej cząsteczki (a przez ekstrapolację – również czerwonego wina). Sprzedaż suplementów diety zawierających resweratrol gwałtownie wzrosła. Okazało się jednak, że inne grupy badawcze nie były w stanie powtórzyć oryginalnych wyników. Kiedy resweratrol poddano temu samemu rodzajowi rygorystycznego testowania co rapamycynę (w ramach programu Narodowego Instytutu Badań nad Procesem Starzenia, mającego na celu sprawdzanie potencjalnych czynników przeciwdziałających temu procesowi), nie udało się udowodnić, że przedłuża on życie w tak samo zróżnicowanej populacji normalnych myszy.

Ostatecznie – mimo odmiennych początkowych wyników – nie potwierdzono również działania innych bardzo nagłaśnianych suplementów, takich jak rybozyd nikotynamidu (nicotinamide riboside, NR). Ten związek również nie przedłużał konsekwentnie życia myszy. Oczywiście nie ma żadnych danych potwierdzających, że serweratrol czy rybozyd nikotynamidu potrafią wydłużyć życie lub poprawić zdrowie ludzi. Inaczej może być w wypadku rapamycyny. Liczne badania przeprowadzone od 2009 roku potwierdziły z całą pewnością, że ta substancja jest w stanie zwiększyć oczekiwaną długość życia u myszy, jak również u drożdży i muszek owocowych. W eksperymentach tych wykorzystywano czasem manipulacje genetyczne, które redukowały aktywność mTORu, co pozwala wysnuć uzasadniony wniosek, że wyłączenie mTOR-u, przynajmniej tymczasowo, może mieć pozytywny skutek i że rapamycyna może stać się potencjalnym lekiem przedłużającym życie.

Dla naukowców zajmujących się procesami starzenia się odkrycie przedłużających życie właściwości rapamycyny było niezwykle ekscytujące, ale też nie do końca zaskakujące. Okazało się bowiem zwieńczeniem dziesięcioleci, jeśli nie stuleci, obserwacji dotyczących tego, że ilość spożywanego przez nas pożywienia koreluje z długością naszego życia. Idea ta narodziła się już w czasach Hipokratesa, jednak bardziej współczesne eksperymenty wykazały wielokrotnie, że zredukowanie spożycia pokarmu u zwierząt laboratoryjnych wpływało na wydłużenie ich życia.

Fragment wywiadu opublikowanego w książce “Żyć dłużej. Nauka o długim życiu w zdrowiu” Petera Attia wydanej przez wydawnictwo Filia. Więcej o książce dowiesz się tutaj. Tytuł, lead i skróty od redakcji “Newsweeka”.